La bioinformática, según una de sus definiciones más sencillas, es la aplicación de tecnologías computacionales a la gestión y análisis de datos biológicos.1 Los términos bioinformática, biología computacional y, en ocasiones, biocomputación, son utilizados en muchas situaciones como sinónimos,23 y hacen referencia a campos de estudios interdisciplinares muy vinculados que requieren el uso o el desarrollo de diferentes técnicas estudiadas universitariamente en la Ingeniería Informática como ciencia aplicada de la disciplina informática.4 Entre estas pueden destacarse las siguientes: matemática aplicada,5 estadística,6 ciencias de la computación,7 inteligencia artificial,8 química9 y bioquímica10 con las que el Ingeniero Informático soluciona problemas al analizar datos, o simular sistemas o mecanismos, todos ellos de índole biológica, y usualmente (pero no de forma exclusiva) en el nivel molecular.11 El núcleo principal de estas técnicas se encuentra en la utilización de recursos computacionales para solucionar o investigar problemas sobre escalas de tal magnitud que sobrepasan el discernimiento humano. La investigación en biología computacional se solapa a menudo con la biología de sistemas.12
Los principales esfuerzos de investigación en estos campos incluyen el alineamiento de secuencias, la predicción de genes, montaje del genoma, alineamiento estructural de proteínas, predicción de estructura de proteínas, predicción de la expresión génica, interacciones proteína-proteína, y modelado de la evolución.13
Una constante en proyectos de bioinformática y biología computacional es el uso de herramientas matemáticas para extraer información útil de datos producidos por técnicas biológicas de alta productividad, como la secuenciación del genoma. En particular, el montaje o ensamblado de secuencias genómicas de alta calidad desde fragmentos obtenidos tras la secuenciación del ADN a gran escala es un área de alto interés.1314 Otros objetivos incluyen el estudio de la regulación genética para interpretar perfiles de expresión génica utilizando datos de chips de ADN o espectrometría de masas.
En lo que sigue, y además de los hechos relevantes directamente relacionados con el desarrollo de la bioinformática, se mencionarán algunos hitos científicos y tecnológicos que servirán para poner en un contexto adecuado tal desarrollo.
Arrancaremos esta breve historia en la década de los 50 del pasado siglo XX, años en los que Watson y Crick proponen la estructura de doble hélice del ADN (1953),21 se secuencia la primera proteína (insulina bovina) por F. Sanger (1955), o se construye el primer circuito integrado por Jack Kilby en los laboratorios de Texas Instruments (1958).
Las primeras décadas: años 60 y 70 del siglo XX
En los años 60, L. Pauling elabora su teoría sobre evolución molecular (1962),24 y Margaret Dayhoff, una de las pioneras de la bioinformática, publica el primero de los Atlas of Protein Sequences (1965), que tendrá continuidad en años posteriores, se convertirá en una obra básica en el desarrollo estadístico, algunos años más tarde, de las matrices de sustitución PAM, y será precursor de las actuales bases de datos de proteínas.25 En el área de la tecnología de computadores, se presentan en el ARPA (Advanced Research Projects Agency, agencia de proyectos de investigación avanzados) los protocolos de conmutación de paquetes de datos sobre redes de ordenadores (1968), que permitirán enlazar poco después varios ordenadores de diferentes universidades en EE.UU.:26 había nacido ARPANET (1969), embrión de lo que posteriormente será Internet.
En 1970 se publica el algoritmo Needleman-Wunsch para alineamiento de secuencias; se establece el Brookhaven Protein Data Bank (1971),28 se crea la primera molécula de ADN recombinante (Paul Berg, 1972),29 E. M. Southern desarrolla la técnica Southern blot de localización de secuencias específicas de ADN (1976),30 comienza la secuenciación de ADN y el desarrollo de software para analizarlo (F. Sanger, software de R. Staden, 1977),3132 y se publica en 1978 la primera secuencia de genes completa de un organismo, el fago Φ-X174 (5.386 pares de bases que codifican 9 proteínas).33 En ámbitos tecnológicos vinculados, en estos años se asiste al nacimiento del correo electrónico (Ray Tomlinson, BBN, 1971),34 al desarrollo de Ethernet (protocolo de comunicaciones que facilitará la interconexión de ordenadores, principalmente en redes de ámbito local) por Robert Metcalfe (1973),35 y al desarrollo del protocolo TCP (Transmission Control Protocol, protocolo de control de transmisión) por Vinton Cerf y Robert Kahn (1974), uno de los protocolos básicos para Internet.
Científicos: tras la secuenciación del fago Φ-X174 a finales de la década de los 70, en 1982 F. Sanger consigue la secuenciación del genoma del fago λ (fago lambda) utilizando una nueva técnica, la secuenciación shotgun (secuenciación por perdigonada), desarrollada por él mismo;37 también entre 1981 y 1982 K. Wüthrich publica el método de utilización de la RMN (Resonancia Magnética Nuclear) para determinar estructuras de proteínas;38 Ford Doolittle trabaja con el concepto de secuencia motivo (similitudes supervivientes, según las denomina en el resumen de su artículo) en 1981;39 el descubrimiento en 1983 de la PCR (Polymerase Chain Reaction, reacción en cadena de la polimerasa) lleva a la multiplicación de muestras de ADN, lo que permitirá su análisis;40 en 1987, D. T. Burke et al. describen el uso de cromosomas artificiales de levadura (YAC, Yeast Artificial Chromosome),41 y Kulesh et al. sientan las bases de los chips de ADN.
Bioinformáticos: por lo que se refiere al desarrollo de algoritmos, métodos y programas, aparece el algoritmo Smith-Waterman (1981),43 el algoritmo de búsqueda en bases de datos de secuencias (Wilbur-Lipman, 1983),44 FASTP/FASTN (búsqueda rápida de similitudes entre secuencias, 1985),45 el algoritmo FASTA para comparación de secuencias (Pearson y Lipman, 1988),46 y comienzan a utilizarse modelos ocultos de Márkov para analizar patrones y composición de las secuencias (Churchill, 1989),47 lo que permitirá más adelante localizar genes48 y predecir estructuras protéicas;49 aparecen importantes bases de datos biológicas (GenBank en 1982, Swiss-Prot en 1986),5051 redes que las interconectan (EMBnet en 1988),52 y se potencian o se crean diferentes organismos e instituciones (EMBL se constituye en 1974 pero se desarrolla durante la década de los 80, NCBI en 1988);5354 también en estos años empieza a estudiarse la viabilidad de la Human Genome Initiative (First Santa Fe Conference, 1985), que será anunciada un año después por el DoE (Department of Energy, departamento de energía del gobierno de los EE.UU.) y que pondrá en marcha proyectos piloto para desarrollar recursos y tecnologías críticas; en 1987 el NIH (National Institutes of Health, institutos nacionales de la salud de EE.UU.) comienza aportar fondos a proyectos genoma, mientras que en 1988 arranca la Human Genome Initiative, más conocida finalmente como Human Genome Project (Proyecto Genoma Humano).
Tecnológicos: 1983 verá la aparición del estándar Compact Disc (CD) en su versión para ser leído por un ordenador (Yellow Book);56 Jon Postel y Paul Mockapetris desarrollan en 1984 el sistema de nombres de dominio DNS, necesario para un direccionamiento correcto y ágil en Internet;57 en 1987 Larry Wall desarrolla el lenguaje de programación PERL, de amplio uso posterior en bioinformática;58 y a finales de la década se verán las primeras compañías privadas importantes con actividades vinculadas al genoma, proteínas, bioquímica, etc. (Genetics Computer Group – GCG, Oxford Molecular Group, Ltd.), y que, en general, experimentarán importantes transformaciones años más tarde.
Años 90
En los años 90 asistimos a los siguientes eventos:
Científicos: en 1991 comienza la secuenciación con EST (Expressed Sequence Tags, marcaje de secuencias expresadas);60 al año siguiente es publicado el mapa de ligamiento genético (en baja resolución) del genoma humano completo;61 en 1995 se consigue secuenciar completamente los primeros genomas de bacterias (Haemophilus influenzae, Mycoplasma genitalium, de 1,8 millones de pares de bases -Mbps- y 0,58 Mbps, respectivamente);6263 en 1996, y en diferentes pasos (por cromosoma), se hace lo propio con el primer genoma eucariota, el de la levadura (Saccharomyces cerevisiae, con 12 Mbps),64 así como en 1997 con el genoma de Escherichia coli (4,7 Mbps),65 en 1998 con el primer genoma de un organismo multicelular (97 Mbp del Caenorhabditis elegans),66 para terminar la década con el primer cromosoma humano (el 22) completamente secuenciado en 1999 (33,4 Mbps).67
Bioinformáticos: búsqueda rápida de similitudes entre secuencias con BLAST (1990);68 base de datos de huellas de proteínas PRINTS, de Attwood y Beck (1994);69 ClustalW, orientado al alineamiento múltiple de secuencias, en 1994,70 y PSI-BLAST en 1997;71 a finales de la década se desarrolla T-Coffee, que se publica en 2000.
Por lo que se refiere a actividades institucionales y nuevos organismos, tenemos la presentación por parte del DoE y NIH al Congreso de los EE.UU., en 1990, de un plan de esfuerzos conjuntos en el Human Genome Project para cinco años;73 se crean el Sanger Centre (Hinxton, UK, 1993; ahora Sanger Institute) y el European Bioinformatics Institute (EBI, Hinxton, UK, 1992-1995).
Tecnológicos: Tim Berners-Lee inventa la World Wide Web (1990) mediante aplicación de protocolos de red que explotan las características del hipertexto;76 en 1991 aparecen los protocolos definitivos de Internet (CERN)77 y la primera versión del sistema operativo Linux,78 muy utilizado posteriormente en aplicaciones científicas; en 1998 Craig Venter funda Celera, compañía que perfeccionará la secuenciación por perdigonada de F. Sanger y analizará los resultados con software propio.
Primeros años del siglo XXI
A destacar que en los años 2000 están culminando múltiples proyectos de secuenciación de genomas de diferentes organismos: en 2000 se publican, entre otros, el genoma de Arabidopsis thaliana (100 Mb)80 y el de Drosophila melanogaster (180 Mbp).81 Tras un borrador operativo de la secuencia de ADN del genoma humano del año 2000,82 en 2001 aparece publicado el genoma humano (3 Gbp).83 Poco después, en 2003, y con dos años de adelanto sobre lo previsto, se completa el Human Genome Project.84 Por mencionar algunos de los genomas analizados en los años siguientes, anotaremos que en 2004 aparece el borrador del genoma de Rattus norvegicus (rata),85 en 2005 el del chimpancé,86 en 2006 el del macaco rhesus,87 en 2007 el del gato doméstico,88 y en 2008 se secuencia por primera vez el genoma de una mujer.89 Gracias al desarrollo de las técnicas adecuadas, asistimos actualmente a un aluvión de secuenciaciones de genomas de todo tipo de organismos.
En 2003 se funda en España el Instituto Nacional de Bioinformática,90 soportado por la Fundación Genoma España (fundada, a su vez, un año antes y que pretende constituirse en instrumento del estado para potenciar la investigación en este campo).91 En 2004, la estadounidense FDA (Food and Drug Administration, agencia para la administración de alimentos y fármacos) autoriza el uso de un chip de ADN por primera vez.92 En 2005 se completa el proyecto HapMap (catalogación de variaciones genéticas en el ser humano).93 En 2008 UniProt presenta el primer borrador del proteoma completo del ser humano, con más de veinte mil entradas.94
Poco a poco, los primeros programas bioinformáticos se van perfeccionando, y vemos versiones más completas como la 2.0 de ClustalW (reescrito en C++ en 2007).
